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田文志:看好CD47双特异性抗体成药潜力

                       田文志:看好CD47双特异性抗体成药潜力

       

       在《双抗分子设计应“大道至简”,靶点选择应基于科学认知》一文中,宜明昂科创始人田文志博士分享了自己对双特异性抗体研发的见解。田文志曾在ImClone担任研发科学家多年,于2011年回到国内创办了华博生物。2015年他再度启程创立了宜明昂科,并且以CD47这个靶点作为突破口。

       众所周知,CD47肿瘤免疫疗法通过阻断肿瘤细胞诱导的"Don't eat me"信号让免疫细胞重新发挥作用杀死肿瘤细胞,甚至有企业以CD47作为名称注册了公司。

       事实上,目前全球尚未有针对CD47靶点获批上市的成熟药物。宜明昂科在该靶点上,不仅布局了单靶点重组蛋白,还布局了多个双特异性抗体项目。为何要押注CD47靶点双特异性抗体赛道?田文志博士在接受医药魔方的采访中做了回应。


    

                                                                                   田文志博士


              聚焦CD47靶点


       采访从田文志曾经就职的ImClone聊起。对业内人士而言,这家老牌的抗体药物公司并不陌生,其开发了著名的EGFR抗体药“爱必妥(Erbitux)”。被礼来公司以65亿美元并购之后,又将Necitumumab、Olaratumab、Ramucirumab这3个抗体新药推向市场。

      “我在ImClone深入学习了抗体药物研发技术路径、靶点选择及药物开发策略等。由于我本人是学免疫学出身,对免疫相关的肿瘤靶点很感兴趣,但ImClone当时有一个不成文的规定,即两大领域的靶点不能触碰:免疫系统和神经系统。”田文志娓娓道来。

      “理由是,一方面,免疫系统太复杂,涉及先天免疫、后天获得性免疫、T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞……,如果开发相关药物,细胞增殖、细胞因子释放、肿瘤细胞毒性等方面活性标准不好确定;另一方面,当时没有成熟的免疫细胞人源化小鼠模型,疗效难以评估。而神经系统要比免疫系统更复杂,难度就更不用说了。”回忆过去,田文志为老东家错过了开发免疫检查点药物的大好时机感到可惜。

      基于多年的临床开发经验,田文志将二次创业的赛道聚焦在CD47这个靶点的双特异性抗体这个技术上。他在“双抗”的平台设计中,提出了“大道至简”的理念。同时他指出,药物设计也应该遵从“至简”的逻辑,需时刻谨记“药物的基本属性就2个——安全和有效。同时做到这2点,离成功便不远。”

      谈及为何要从CD47这个不太成熟的靶点切入时?田文志表示,一方面,显然是基于安全性和有效性考虑。

           安全性上,双特异性抗体可以增加与肿瘤细胞的结合、减少与正常细胞的结合;

      有效性上,CD47靶点与许多其它肿瘤靶点都具有明显的协同效应。

      另一方面,他们基于科学的角度,发现CD47是一个具有鲜明特色的肿瘤靶点。

      第一,CD47在各种肿瘤细胞均表达,针对该靶点的药物将会非常广谱;

      第二,其所对应的免疫细胞是巨噬细胞,属于职业性抗原递呈细胞(当被激活以后不但可以直接吞噬肿瘤细胞,还可以将肿瘤抗原递呈给T细胞,具有抗肿瘤免疫放大效应,因此可以达到持久的抗肿瘤效果)。

      因此他看好CD47靶点成为下一代肿瘤免疫疗法的潜力,同时也坚信以CD47为核心的双特异性抗体赛道是大有作为的。

      经过周密的早期开发,宜明昂科于2016年10月、2018年6月、2019年4月分别获得美国、日本、欧盟等授权的CD47及VEGF两个靶点的重组双功能融合蛋白专利;其开发的国内首个靶向CD47融合蛋白药物IMM01项目于今年5月获得NMPA临床试验许可。


降低贫血等潜在风险

       

       Forty Seven公司靶向CD47靶点的Hu5F9-G4是一种人IgG4抗体,本身不具有ADCP活性,只是携带阻断CD47-SIRPa相互作用的活性,所以单药在临床上基本没有效果,必须通过与具有ADCC/ADCP活性的其它抗体药联用才具有较好疗效。同时由于Hu5F9-G4具有三级的血液毒性(贫血)、三级的淋巴细胞减少毒性(诱导T细胞凋亡),也限制了其临床剂量的提升及相应的临床疗效。

       田文志告诉记者,宜明昂科在研的CD47/CD20双靶点抗体-受体重组蛋白(IMM0306)就很好地解决了上述问题。动物实验显示:IMM0306不与人红细胞结合,不诱导T细胞凋亡,在较低剂量(1.5mg/kg)即可清除淋巴瘤,具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上,最后得率高达60%。

       换句话说,他们研究发现的基于CD47靶点的双特异性抗体在动物模型上表现出了更好的疗效、更高的安全性;同时这种特异性多肽片段完全不与人红细胞结合,有望减少在人体临床上的安全风险。

       田文志希望将这款候选药物开发成美罗华(利妥昔单抗)的替代产品。他甚至预测,该候选分子可能会表现出更优于Hu5F9-G4与抗CD20抗体利妥昔单抗建立combo的疗效。

      在随后的进一步交流中,田文志也承认一家完全靠自主建立的早期研发技术平台研发新药项目的Biotech公司,在没有产品上市的情况之下,同时布局这么多CD47项目的确会有系统性风险。

       为降低风险,宜明昂科围绕抗体药物研发路径的各个环节,储备了一些技术平台及不含CD47的双靶点项目。比如稳定高表达细胞株筛选技术平台,抗体ADCC/ADCP活性分析技术平台,涉及到免疫检查点(PD-1/PD-L1、CD47/SIRPa)的抗体活性分析技术平台等。

       他告诉记者,上述技术平台不仅节省了从外部引进所需要的高昂费用,还解决了其他现有平台存在技术稳定性问题(比如ADCC、ADCP)。同时这些平台也得到了业界的认可,已有多家公司引进了他们开发的技术平台。

      虽已在技术平台上取得一定成果,田文志依然希望将重心聚焦在抗肿瘤新药的开发上,尤其是双靶点/多靶点抗体药物。这类药物主要是基于一种叫做mAb-Trap的平台。由该平台开发的双靶点分子在本质上就是一种“抗体-受体重组蛋白”,从结构上来讲,就是一种重链或轻链延长了的抗体结构,一般不会出现错配的问题,CMC完全等同于单靶点抗体。

      同时,宜明昂科也在布局其它双特异性抗体项目,比如其开发的VEGF/PD-L1“双抗”项目目前已进入CMC中试生产,计划在2020年8月递交IND申请。



Bench worker的新药梦

    

       田文志是生物医药领域的“高效率”连续创业者。无论是在ImClone、华博生物还是如今的宜明昂科,他所率领的研究团队几乎都保持着平均每两年完成早期研究,并成功拿下1项IND批文的记录。

       在他看来,开发一个靶点药物时,如果能充分了解靶点的生物学特性、与疾病的相关性、可能的靶点相关毒性等,并了解抗体药的成药性分析方法、CMC、临床前研究等内容,开发出一个获得IND批文的候选药物并不难。但是,如果无法通过临床试验的检验,都不能算成功。

       有趣的是,创立ImmuneOnco之后,田文志只身在实验室做了半年多的研究,才开始招聘第一名员工。对此,田文志坦言他是一个“Bench worker”,很喜欢做实验研究,并常常能从中获得很大乐趣。鉴于不想浪费时间,便从0到1先把基础体系搭建好,以便新来的同事可以立即上手。

      在田文志看来,新药研发公司应该有一个宽松的科学氛围、融洽的人际关系,不能按照商业化经营公司的模式来管理员工,应该给员工独立思考的空间,允许试错、出错,同时在科学话题上同等对话并巧妙引导,让员工体会到成就感,这样才能激发灵感、挖掘科学潜能。这种科研情怀,吸引了他的多位前同事加入。 

      宜明昂科英文名称ImmuneOnco,很巧妙地概括了该公司与“免疫肿瘤”相关的业务。“当初核查公司名称时,两个字的前缀基本没有可能性,三个字的名字又不好起,所以就先把英文名字起好了再进行音译过来,并且通过了名字核查。”谈到公司取名,田文志笑言这既是巧合、也是筹谋已久,“ImmuneOnco,实属幸运,也是缘分。”

      谈及公司的未来愿景时,田文志希望开发出能够救命的新药。至于公司的形式,他认为倒不是太重要。也就是说,如果有一天宜明昂科发展到了被收购的地步,只要合作方与他具有相同的价值观,与企业具有相似的文化氛围,他也乐观其成。



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